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筛选出肉毒素的小分子抑制剂
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| 日期：2004-11-19 8:34:35 来源: |
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科学家识别出几个阻断肉毒素活性的关键分子，这是开发治疗肉毒中毒的方法的重要第一步。 肉毒杆菌神经毒素（Botulinum neurotoxins ，BoNT)简称肉毒素对于人类多种肌肉功能障碍都有治疗作用，肉毒素还用于美容减少皱纹。但矛盾的是，有7种类型的肉毒素－－分别命名为肉毒素A到G，也是生物学上公认的最致命物质之一。 肉毒素是由两个肽链构成的，一个重链和一个轻链。重链靶向并结合到神经末梢的表面受体。这样肉毒素就可进入神经末梢内部。一旦进入，轻链就与重链分离，切断控制神经肌肉功能的特异蛋白。这些蛋白的破坏有效阻止了引起肌肉收缩的神经递质的释放，而肌肉收缩是呼吸所必需的。肉毒素侵入神经末梢的结果就是导致瘫痪，最终导致窒息和死亡。 由于肉毒素可能引起大量人员伤亡，因此它们被美国疾病控制及预防中心归为A级也是最高级别的生物防御剂。目前，还没有能有效治疗肉毒素引起的肌肉功能障碍的疗法，因此，寻找和开发能抑制肉毒素的化合物是一项颇为紧迫的任务。 在2003年11月发表在《生物化学和生物物理学研究通讯》以及《自然药物开发回顾》上的文章中，美国军事医学传染病研究所、美国国家癌症研究院和内布拉斯加大学医学院的研究人员报道，通过一种高通量的测定方法，他们对美国癌症研究院的多样性文库的1,990化合物进行了筛选，通过这组分子的特性可以预测超过100,000种化合物的更大一个文库的分子特性。 通过一种两步测定法，研究小组识别出几个能抑制肉毒素血清型A轻链（BoNT serotype A light chain ，BoNT/A LC)的酶活性的化合物。所有的抑制剂都经过了高效液相色谱分析方法的验证。最终，研究小组又利用分子模型构建技术预测了赋予这些抑制剂抑制作用的结构特点。 这些技术揭示了一个共同的药效团，这是未来疗法的基础。这个药效团将直接导致功效加强的BoNT/A LC抑制剂的产生。研究小组计划下一步在细胞培养物和动物模型中进一步筛选最有希望的肉毒素抑制剂。
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